События игры разворачиваются в вымышленном городе Вайс-Сити (Vice City), в котором легко угадываются черты Майами, штат Флорида. Действие происходит в 1986 году — визуальный стиль игры, особенно одежда, музыка и транспорт, отражает это, иногда с элементами изящной пародии.
В отличие от неприкрыто урбанистического Либерти-Сити из Grand Theft Auto III, Вайс-Сити предстаёт перед игроком в основном чистым и процветающим городом с привлекательными пляжами, раскачивающимися на ветру пальмами и ярким солнцем. Конечно же, присутствуют убогие микрорайоны, заброшенные особняки и военная база, но это лишь добавляет игре ощущения реальности.
Vice City можно считать приквелом к предыдущей игре серии (GTA III), события которой разворачиваются «в наши дни» (то есть в 2001 году[3], когда была выпущена игра). Но приквелом игру можно считать только по годам, поскольку сюжет совсем другой, и только иногда перекликается с сюжетом GTA III.
Главным героем игры является Томми Версетти, вышедший после 15 лет заключения из тюрьмы в Либерти-Сити. Чтобы вернуть доверие семьи, Томми по указанию местного босса Сонни Форелли отправляется в Вайс-Сити для заключения важной сделки с наркодилерами, однако на самом деле для предоставления Форелли возможности «подмять» под себя город. В аэропорту Томми встречает Кена Розенберга, и они вместе с;двумя помощниками отправляются в доки, где должна проходить сделка. Неожиданно планы срываются: во время сделки вооружённые люди в масках, нанятые Диазом, убивают помощников (Гарри и Ли) и Виктора Вэнса (протагониста GTA Vice City Stories), Томми уворачивается от пуль и впрыгивает в автомобиль Кена; брат Виктора, Лэнс, не выходивший из вертолёта, улетает невредимым. Бандиты скрываются, забрав с собой наркотики и деньги, за которые отвечал Томми. Версетти чудом удаётся выжить, и он рассказывает обо всём Сонни. Сонни требует, чтобы Томми вернул «товар» и деньги.
Дальнейшие события игры описывают становление преступной империи Версетти: торговля наркотиками, заказные убийства, фальшивомонетничество, рэкет и так далее. Игрок продвигается по сюжету, выполняя различные задания (миссии), большинство из которых включает совершение противозаконных действий. Постепенно Версетти превращается из пешки, оказавшейся в незнакомом городе, в главную преступную фигуру Вайс-Сити; но терпение Сонни не бесконечно — в конце концов, он лично приезжает за тем, что ему принадлежит. В последнем задании игры необходимо отстоять поместье главного героя, на которое нападает Сонни со своей бандой. В случае успеха Томми Версетти становится самым влиятельным мафиозным боссом Вайс-Сити и остаётся в городе моря и солнца.