Действия происходят в 2010 году в городе Сан-Фиерро. Жизнь для Фрэнка (за него вы играете) и Шона – двух лучших друзей складывается как обычно: перестрелки с мафией, оружие, разборки (когда-то они насолили триадам, и теперь они мстят, что есть сил)… Но вот Шон решил перехватить фургон с оружием, которое балласы везли мафии. Все прошло удачно. Потом Шон звонит Фрэнку и назначает встречу, а когда тот приезжает на место, начинается самое интересное.
P.S. В сюжете есть не только основные миссии, но и дополнительные, которые делают игру более разнообразной. Например, вы можете проходить миссии с Шоном и одновременно с другими персонажами, а также заниматься своими бизнес-делами.